技术大航海时代，老靶点、新机遇成常态，CD20靶点就是如此。
缔造全球第一款治疗肿瘤的单抗靶点，CD20堪称传奇，罗氏的利妥昔在该领域曾创下年收入70亿美金的纪录。
(相关资料图)
如今，利妥昔已老，但CD20的新故事还在继续。以罗氏为首的药企们，对CD20靶点发起了一场升级战，使得该领域进入CD3/CD20双抗之争。
过去一年，罗氏、艾伯维一共三款CD3/CD20双抗上市，预示着大战的开始。但竞争还未结束，后续包括再生元、诺诚健华等国内外药企，也将加入战场。
那么，CD20靶点的新故事，主角将会是谁呢？
/ 01 / CD20靶点的升级赛
从利妥昔开始，为了达到更好的效果，CD20靶点的升级赛从未停止，单抗就经过了3代更迭。不过，利妥昔依然是当之无愧的王者。因为，第二代和第三代产品，都没有真正打败利妥昔。
但在创新技术不断出现的情况下，超越者终于出现了。2022年6月8日，罗氏的CD3/CD20双抗Mosunetuzumab在欧洲获批上市，CD20靶点之争正式进入双抗时代。
与单抗相比，双抗是一个全新机制的升级。CD20单抗通过补体与抗体依赖性细胞毒性杀伤目标细胞，而双抗则是通过牵引T细胞的方式进行打击。
Mosunetuzumab的作用机制，是B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3。简单理解，就是一只手抓住T细胞，另一只手将肿瘤细胞抓到T细胞面前，使T细胞定向杀伤肿瘤细胞。
因为血液中含有丰富的T细胞，并且还可以轻松接触“致病”的肿瘤细胞，两者结合，强效杀敌。这也是CD3/CD20双抗在血液瘤中拥有较好效果的原因。
临床数据显示，Mosunetuzumab治疗至少接受过两种全身治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者，客观缓解率(ORR)高达80%，其中60%达到完全缓解。
效果到底有多好呢？可以对比利妥昔单抗在同适应症的结果。如下图所示，Mosunetuzumab的客观缓解率是利妥昔的1.6倍，而治疗更具深度的指标完全缓解率则是后者的7倍。
总的来说，Mosunetuzumab表现出了更有深度和更持久的缓解。凭借优秀的临床表现，Mosunetuzumab迅速获得了认可。去年12月23日，FDA加速批准了Mosunetuzumab的上市，用于治疗经过两线或更多线全身治疗后的R/R FL成年患者。
/ 02 / 开始角逐的大擂台
不过，在罗氏领衔CD20靶点的升级赛的同时，竞争对手也在加速进入市场。
今年5月，艾伯维的CD3/CD20单抗Epkinly，获得FDA的加速审批，成为首款用于治疗DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）患者的双抗，与Mosunetuzumab形成了错位争锋的姿态。
不过，从适应症人数来看，相比于Mosunetuzumab，Epkinly机遇更大。如下图所示，Epkinly的DLBCL，是淋巴瘤适应症最大的群体。
但很显然，巨大的市场并不会被艾伯维独享。6月15日，罗氏的第二款CD3/CD20双抗Columvi，获得FDA批准上市，用于治疗经过二线或多线的系统治疗的R/R DLBCL，或由滤泡性淋巴瘤引起的大B细胞性淋巴瘤（LBCL）成年患者。
与Mosunetuzumab相比，罗氏对Columvi进行了一番优化，设计为非对称型结构，Fab区与CD20二价结合，与CD3单价结合。
这种独特的结构使得Columvi对CD20的结合活性更高，在效应细胞与靶细胞比例较低情况下也能有效杀伤B细胞。同时，位于内部CD3的结合位点，与T细胞的结合作用被抑制，可以防止T细胞过度激活。
临床结果显示，在R/R DLBCL患者中，33%接受过CAR-T细胞疗法，接受Columvi的患者ORR为56%，CR为43%，mDOR为18.4个月。
不过，这是否能够让Columvi后来居上不得而知，毕竟Columvi并不能够证明其优于Epkinly。接下来，双方的缠斗将会继续。目前，双方均在进一步推进双抗与标准疗法的联合治疗探索。
在罗氏和艾伯维的角逐之下，CD3/CD20双抗的发展将会加速推进。这，或许也将吸引更多参战者入局。
/ 03 / 谁能成为新主角？
除了领跑的罗氏和艾伯维，CD3/CD20双抗领域后起之秀们正迅速崛起。
据新药数据库统计，在两家公司之后，目前已经有11款CD3/CD20双抗进入临床，其中最快的是再生元的Odronextamab，已经进入Ⅲ期临床阶段。
去年的ASH会议上，再生元公布了Odronextamab的Ⅱ期临床数据，在未尝试过CAR-T疗法的大B细胞淋巴瘤患者，ORR为49%，CR为30.8%，mDOR为10.2个月。
在CD20的新赌桌上，国内药企必然不会缺席。早在3年之前，再鼎医药斥资1.9亿美元将其引进，如今Odronextamab正在国内开展Ⅱ期临床试验。
其他的国内企业也不甘落后，包括诺诚健华、嘉和生物、天广实、君实生物等企业的CD3/CD20双抗，均进入临床试验阶段。
对于这些后来者来说，未尝没有突围的机会。除了在疗效方面超越之外，安全性层面也有突围方向。
通过引导T细胞靶向表达CD20的恶性B细胞的过程中，这一组合可能会引起一种免疫过度反应，由此引发细胞因子综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 （ICANS）。已上市的三款CD3/CD20双抗药物，也都因此都被FDA标以黑框警告。
因此，如何提高疗效的同时降低副作用，是后来者的机遇。当然了，更是都是挑战。尤其是国内药企的CD3/CD20双抗仍处于临床早期，前景也会更充满变数。
胜利者固然可以占据百亿美金市场，但失败者也会付出代价。入局的国内药企，要加油了。
